• Epigenetische Pathomechanismen und klonale Evolution in der Leukämogenese
• Entwicklung epigenetischer Biomarker bei hämatologischen Neoplasien
• Liquid-Biopsy als neues Werkzeug zur Therapiesteuerung bei soliden Tumoren
• Entwicklung personalisierter onkologischer Therapieansätze und Schaffung digitaler Plattformen an der Synapse zwischen Versorgung und Forschung (molekulares Tumorboard, MTB)

NeoRect-Studie

Hintergrund:

Die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinomen (Stadium II und III) setzt sich aus einer neoadjuvanten Radiochemotherapie (nCRT) gefolgt von einer totalen mesorektalen Exzision (TME) zusammen. Komplette pathologische Remissionen (pCR) werden bei ca. 20-30% der Patienten nach nCRT beobachtet. Auf dieser Beobachtung aufbauend, haben einige wenige Studien und Fallserien bereits ein chirurgisches Vorgehen mittels TME mit einer „watch and wait“-Strategie ohne Resektion nach nCRT untersucht und vergleichbar gute Ergebnisse für beide Patientengruppen berichtet (Kong JC et al. 2017). Somit stellt eine nicht-operative Behandlungsstrategie für selektierte Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom eine potentiell mögliche und sinnvolle Behandlungsstrategie dar. Aktuell ist jedoch mit bestehender präoperativer Diagnostik einschließlich Schichtbildgebung, Blut-basierten Protein-Biomarkern („Tumormarker“) sowie histologischen und molekulare Markern nicht verlässlich möglich pCR verlässlich vorherzusagen. Die Detektion zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) im peripheren Blut stellt eine Möglichkeit zur sensitiven Überwachung von Behandlungsverläufen und möglichem Tumoransprechen sowie zur Detektion von minimaler Resterkrankung (MRD) dar. Eindrucksvoll demonstriert wurde die Aussagekraft dieser Methodik in einer kürzlich publizierten Studie, in der ctDNA zur Vorhersage/Früherkennung von Tumorrelaps bei Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium II eingesetzt wurde und sich dem Follow-Up mit CT- und MRT-basierter Schichtbildgebung deutlich überlegen zeigte (Tie J et al. 2016). In der NEORECT-Studie wird die Hypothese getestet, ob und inwieweit sich das Monitoring von ctDNA zur Vorhersage des Erreichens von pCR bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinomen nach nCRT eignet. Die Zuverlässige Identifikation von Patienten mit pCR mittels ctDNA würde einen wesentlichen Schritt hin zur Therapiesteuerung und möglichen Durchführung von „watch and wait“-Strategien bedeuten.

Methodik:

Die NEORECT-Studie wird aktuell als Pilotstudie prospektiv monozentrisch durchgeführt. Eingeschlossen werden Patienten mit Rektumkarzinomen im Stadium II und III, bei denen leitliniengerecht die Einleitung einer nCRT geplant ist. Serielle Blutentnahmen werden vor, währen und nach der nCRT sowie vor TME durchgeführt und frei zirkulierende DNA (cfDNA) isoliert. Informative somatische Mutationen werden in den initialen Rektumbiopsien mittels Panel-NG-Sequenzierung (Thermo Fisher Oncomine HotSpot Panel) identifiziert und im Anschluss zur Quantifizierung von ctDNA mittels digitaler PCR eingesetzt (dPCR; Thermo Fisher QuantStudio 3D Digital PCR System).

Aktueller Stand:

Die bisherige Laufzeit der Pilot-Studie beträgt ca. 18 Monate. In diesem Zeitraum wurden 40 Patienten eingeschlossen, 30 Patienten wurden bisher mit der oben beschrieben Methodik analysiert. Die bisherigen Analysen zeigen, dass ctDNA in Patienten mit Stadium II und III Rektumkarzinomen detektierbar ist, und niedrige ctDNA-Level sowie ctDNA-Abfall unter nCRT mit dem Erreichen einer pCR assoziiert ist. Die abschließenden Analysen werden aktuell durchgeführt, eine Vollbeantragung als multizentrische Studie wird aktuell erarbeitet.

Ausgewählte Publikationen:

Lübbert M, Ihorst G, Sander PN, Bogatyreva L, Becker H, Wijermans PW, Suciu S, Bissé E, Claus R.
Elevated fetal haemoglobin is a predictor of better outcome in MDS/AML patients receiving 5-aza-2'-deoxycytidine (Decitabine).
Br J Haematol. 2017 Feb;176(4):609-617. doi: 10.1111/bjh.14463.

Claus R, Lucas DM, Ruppert AS, Williams KE, Weng D, Patterson K, Zucknick M, Oakes CC, Rassenti LZ, Greaves AW, Geyer S, Wierda WG, Brown JR, Gribben JG, Barrientos JC, Rai KR, Kay NE, Kipps TJ, Shields P, Zhao W, Grever MR, Plass C, Byrd JC.
Validation of ZAP-70 methylation and its relative significance in predicting outcome in chronic lymphocytic leukemia.
Blood. 2014 Jul 3;124(1):42-8. doi: 10.1182/blood-2014-02-555722.

Oakes CC, Claus R, Gu L, Assenov Y, Hüllein J, Zucknick M, Bieg M, Brocks D, Bogatyrova O, Schmidt CR, Rassenti L, Kipps TJ, Mertens D, Lichter P, Döhner H, Stilgenbauer S, Byrd JC, Zenz T, Plass C.
Evolution of DNA methylation is linked to genetic aberrations in chronic lymphocytic leukemia.
Cancer Discov. 2014 Mar;4(3):348-61. doi: 10.1158/2159-8290.CD-13-0349.

Plass C, Pfister SM, Lindroth AM, Bogatyrova O, Claus R, Lichter P.
Mutations in regulators of the epigenome and their connections to global chromatin patterns in cancer.
Nat Rev Genet. 2013 Nov;14(11):765-80. doi: 10.1038/nrg3554

Claus R, Lucas DM, Stilgenbauer S, Ruppert AS, Yu L, Zucknick M, Mertens D, Bühler A, Oakes CC, Larson RA, Kay NE, Jelinek DF, Kipps TJ, Rassenti LZ, Gribben JG, Döhner H, Heerema NA, Marcucci G, Plass C, Byrd JC.
Quantitative DNA methylation analysis identifies a single CpG dinucleotide important for ZAP-70 expression and predictive of prognosis in chronic lymphocytic leukemia.
J Clin Oncol. 2012 Jul 10;30(20):2483-91. doi: 10.1200/JCO.2011.39.3090.