Die Signal Peptid Peptidase-like 3 (SPPL3) ist eine Intramembran-Aspartyl-Protease und gehört zur SPP / SPPL Familie. Anders als seine homologen Proteasen akzeptiert SPPL3 Typ II Membranproteine unabhängig von der Länge ihrer Ektodomäne als Substrate. In der ersten Förderperiode dieses Projektes konnten wir verschiedene Glycosyltransferasen und Glycosidasen als physiologische Substrate von SPPL3 identifizieren. Durch die Freisetzung der Ektodomäne dieser Glycan-modifizierenden Enzyme reduziert SPPL3 ihre katalytische Aktivität innerhalb des Golgi. Folglich werden sekretorische und Membranproteine bei erhöhter Expression von SPPL3 hypoglykosyliert. Umgekehrt führt eine verminderte SPPL3-Expression zu hyperglykosylierten zellulären Proteinen. Somit ist die Regulation der SPPL3-Expression ein zentraler Schalter, um das Glycan-Muster von vielen Proteinen in einer Zelle schnell zu ändern oder anzupassen. Dies kann beispielsweise als Reaktion auf Umwelteinflüsse wie Wachstumsfaktor- oder Nährstoffentzug sinnvoll sein.

Ziel dieses Folgeantrages ist es daher, die zellulären Mechanismen zu verstehen, die die SPPL3-Expression regulieren. In verschiedenen Zellkulturmodellen werden wir untersuchen, ob Veränderungen der Nährstoffbedingungen oder Wachstumsfaktorkonzentrationen, die endogene SPPL3-Expression beeinflussen.

Nachdem wir Bedingungen identifiziert haben, die die SPPL3-Expression beeinflussen, werden wir untersuchen, ob diese Veränderungen sich aus Veränderungen der Transkription, Translation oder des Proteinabbaus ergeben. Zusätzlich werden wir untersuchen, ob Änderungen in den Glykanmustern, z.B. während der Zelldifferenzierung, Embryonalentwicklung oder bei pathologischen Prozessen mit der SPPL3 Expression korrelieren und den Einfluss von SPPL2c, einem homologen Enzym, auf die SPPL3-Expression untersuchen.

Damit werden die Ergebnisse dieses Projekts zusätzliche Informationen über die bisher nur ansatzweise verstandene physiologische Funktion von SPPL3 liefern und erste Hinweise auf die physiologische Rolle von SPPL2c geben. Dadurch können zusätzliche Erkenntnisse über physiologische und pathophysiologische Prozesse, wie die Regulierung der Lipidspeicherung oder des Tumorwachstums, gewonnen werden.